普納替尼 (Ponatinib,Ponadx)

普納替尼的說明書

普納替尼(Ponatinib)主要適用於治療對既往酪氨酸激酶抑制劑治療耐藥或不耐受的成人慢性髓性白血病(CML)患者，以及費城染色體陽性(Ph+)的成人急性淋巴細胞白血病(ALL)患者。

適應症

本品適用於治療成人患者的以下疾病：

1.對第一代和第二代酪氨酸激酶抑制劑(TKI)耐藥和/或不耐受的慢性期慢性髓性白血病(CML)。

2.復發或難治的加速期或急變期CML，以及費城染色體陽性(Ph+)急性淋巴細胞白血病(ALL)，且無其他合適的酪氨酸激酶抑制劑可用。

3.對任何酪氨酸激酶抑制劑耐藥，並通過充分驗證的檢測方法確認存在T315I突變的慢性期、加速期或急變期CML，或Ph+ ALL。

使用限制

不適用且不推薦用於新診斷的慢性期(CP)CML患者。

藥品概述

劑量與給藥方法

推薦劑量

慢性期慢性髓性白血病(CP-CML)患者

推薦起始劑量為每日一次口服45mg。當BCR-ABL1國際標準化比值(IS)≤1%時，將劑量減少至每日一次口服15mg。

失去治療反應的患者可重新增加劑量至既往耐受的劑量，即每日一次口服30mg或45mg。繼續治療直至失去反應或出現不可接受的毒性。如果在3個月內未獲得血液學緩解，應考慮停用本品。

加速期(AP)CML、急變期(BP)CML和費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病(Ph+ ALL)患者

最佳劑量尚未確定。推薦起始劑量為每日一次口服45mg。

對於已獲得主要細胞遺傳學緩解的AP-CML患者，可考慮降低劑量並繼續治療，直至失去反應或出現不可接受的毒性。如果在3個月內未獲得緩解，應考慮停用本品。

患者須知

錠劑可與食物同服或不同服。

整片吞服。請勿壓碎、分割、切開或咀嚼錠劑。

如果漏服一劑，應在次日按常規計劃時間服用下一劑。

不良反應的劑量調整

不良反應劑量調整措施

動脈閉塞事件(AOE)：心血管或腦血管事件

1級：暫停治療直至不良反應消退，然後以相同劑量恢復治療。

2級：暫停治療直至不良反應消退至0級或1級，然後以下一個較低劑量恢復治療。如果不良反應復發，則永久停止治療。

3級或4級：永久停止治療。

動脈閉塞事件(AOE)：周邊血管事件或靜脈血栓栓塞(VTE)

1級：暫停治療直至不良反應消退，然後以相同劑量恢復治療。

2級：暫停治療直至不良反應消退至0級或1級，然後以相同劑量恢復治療。如果不良反應復發，暫停治療直至其消退至0級或1級，然後以下一個較低劑量恢復治療。

3級：暫停治療直至不良反應消退至0級或1級，然後以下一個較低劑量恢復治療。如果不良反應復發，永久停止治療。

4級：永久停止治療。

心臟衰竭

2級或3級：暫停治療直至不良反應消退至0級或1級，然後以下一個較低劑量恢復治療。如果不良反應復發，永久停止治療。

4級：永久停止治療。

肝毒性

AST或ALT >3×ULN但≤5×ULN：暫停治療直至不良反應消退至0級或1級，然後以下一個較低劑量恢復治療。

AST或ALT ≥3×ULN且總膽紅素≥2×ULN且鹼性磷酸酶<2×uln：永久停止治療。

胰腺炎和脂肪酶升高

血清脂肪酶1–1.5×ULN：可考慮暫停治療直至不良反應消退，然後以相同劑量恢復治療。

血清脂肪酶1.5–2.5×ULN且無症狀或無症狀放射性胰腺炎：暫停治療直至不良反應消退至0級或1級（脂肪酶<1.5×uln），然後以下一個較低劑量恢復治療。

血清脂肪酶2–5×ULN伴症狀、有症狀的3級胰腺炎，或血清脂肪酶>5×ULN且無症狀：暫停治療直至症狀完全消退、血清脂肪酶降至0級或1級，然後以下一個較低劑量恢復治療。

有症狀的胰腺炎且血清脂肪酶>5×ULN：永久停止治療。

骨髓抑制

絕對中性粒細胞計數<1×10⁹>

如果不良反應復發，暫停治療直至其消退，然後以下一個較低劑量恢復治療。

其他非血液學不良反應

1級：暫停治療直至不良反應消退，然後以相同劑量恢復治療。

2級：暫停治療直至不良反應消退至0級或1級，然後以相同劑量恢復治療。如果不良反應復發，暫停治療直至其消退至0級或1級，然後以下一個較低劑量恢復治療。

3級或4級：暫停治療直至不良反應消退至0級或1級，然後以下一個較低劑量恢復治療。如果不良反應復發，永久停止治療。

不良反應的劑量降低建議

對於CP-CML、AP-CML、BP-CML和Ph+ ALL患者：

第一次劑量降低：每日一次口服30mg。

第二次劑量降低：每日一次口服15mg。

第三次劑量降低：如果患者不能耐受每日一次15mg，則永久停止治療。

與強效CYP3A抑制劑合併使用時的劑量調整

避免普納替尼與強效細胞色素P450(CYP)3A抑制劑合併使用。如果無法避免合併使用，應按表3降低普納替尼的劑量。停用強效CYP3A抑制劑3-5個半衰期後，恢復至開始使用強效CYP3A抑制劑前耐受的普納替尼劑量。

與強效CYP3A抑制劑合併使用時的推薦劑量

當前普納替尼劑量為每日一次45mg：合併使用強效CYP3A抑制劑時，減少至每日一次30mg。

當前普納替尼劑量為每日一次30mg：合併使用強效CYP3A抑制劑時，減少至每日一次15mg。

當前普納替尼劑量為每日一次15mg：避免普納替尼與強效CYP3A抑制劑合併使用。

縮略語：

CTCAE = 美國國家癌症研究所(NCI)不良事件通用術語標準（5.0版）

ULN=正常值上限

AOE=動脈閉塞事件

VTE=靜脈血栓栓塞

ANC=絕對中性粒細胞計數

特殊人群用藥

妊娠

開始普納替尼治療前，應驗證有生育能力女性的妊娠狀態。基於動物研究及其作用機制，普納替尼用於妊娠女性時可能對胎兒造成傷害。

尚無普納替尼用於妊娠女性的數據。在動物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期口服低於最大推薦人用劑量45mg/天的普納替尼，導致發育異常。

應告知妊娠女性對胎兒的潛在風險。

哺乳

尚不清楚普納替尼是否經人乳排泄，或其對於母乳餵養嬰兒或乳汁生成的影響。由於普納替尼可能對母乳餵養嬰兒造成嚴重不良反應，建議女性在治療期間及末次給藥後1週內停止哺乳。

有生育能力的個體

基於動物研究，普納替尼可能損害有生育能力女性的生育能力。尚不清楚這些效應是否可逆。有生育能力的女性在治療期間及末次給藥後3週內應採取有效的避孕措施。

肝功能損害

肝功能損害患者比肝功能正常患者更容易發生不良反應。對於輕度、中度或重度肝功能損害（Child-Pugh A級、B級或C級）患者，將起始劑量從每日一次45mg減少至每日一次30mg。尚未在肝功能損害患者中進行高於30mg劑量的安全性研究。

腎功能損害

不建議對輕度至中度腎功能損害（肌酐清除率30-89mL/min）患者進行劑量調整。重度腎功能損害（肌酐清除率<30ml）。

老年用藥

年齡≥65歲的患者不良反應發生率更高，包括血管閉塞、血小板計數降低、周邊水腫、脂肪酶升高、呼吸困難、疲乏、肌肉痙攣和食慾減退。此外，老年患者更可能伴有肝、腎或心功能不全、合併其他疾病或接受其他藥物治療，因此應謹慎選擇劑量。

兒童用藥

尚無18歲以下患者的臨床數據。在幼齡大鼠研究中，未觀察到對發育參數的不良影響。

副作用

以下具有臨床意義的不良反應在說明書的其他部分進行描述：

動脈閉塞事件、靜脈血栓栓塞事件、心臟衰竭、肝毒性、高血壓、胰腺炎、神經病變、眼毒性、出血、體液滯留、心律不整、骨髓抑制、腫瘤溶解症候群、可逆性後部白質腦病症候群、傷口癒合受損和胃腸道穿孔。

禁忌症

已知對活性成分或本品任何輔料過敏的患者禁用本品。

注意事項

動脈閉塞事件(AOE)

在OPTIC和PACE試驗中，接受普納替尼治療的患者發生了動脈閉塞事件(AOE)，包括致死性病例。

監測AOE的證據。暫停普納替尼，然後根據復發和嚴重程度以相同或降低的劑量恢復治療。應基於獲益-風險評估決定是否重新開始治療。

靜脈血栓栓塞事件(VTE)

接受普納替尼治療的患者發生了嚴重或3/4級靜脈血栓栓塞事件(VTE)。

監測VTE的證據。暫停普納替尼，然後根據復發和嚴重程度以相同或降低的劑量恢復治療。

心臟衰竭

接受普納替尼治療的患者發生了致死性、嚴重或3/4級心臟衰竭事件。

監測患者心臟衰竭的體徵或症狀，並根據臨床指南進行管理。如果出現新發或加重的心臟衰竭，暫停普納替尼，然後以降低的劑量恢復治療或停止治療。

肝毒性

普納替尼可能導致肝毒性，包括肝衰竭和死亡。3例患者發生了致死性暴發性肝炎，其中1例發生在開始治療1週內；所有致死性病例均發生在BP-CML或Ph+ ALL患者中。

在基線時監測肝功能，之後每月一次或根據臨床指徵監測。根據復發和嚴重程度暫停普納替尼，然後以降低的劑量恢復治療或停止治療。

高血壓

接受普納替尼治療的患者發生了嚴重或3/4級高血壓，包括高血壓危象。出現意識模糊、頭痛或呼吸急促的患者可能需要緊急干預。

在基線時及根據臨床指徵監測血壓，並根據臨床指南管理高血壓。如果高血壓未得到醫學控制，應暫停、降低劑量或停止普納替尼治療。

對於嚴重惡化、不穩定或難治性高血壓，應暫停普納替尼並考慮評估腎動脈狹窄。

胰腺炎

接受普納替尼治療的患者發生了嚴重或3/4級胰腺炎。

在最初2個月內每2週監測一次血清脂肪酶，之後每月一次或根據臨床指徵監測。有胰腺炎或酒精濫用史的患者應進行額外的脂肪酶監測。根據嚴重程度暫停普納替尼，然後以相同或降低的劑量恢復治療。對於脂肪酶升高並伴有腹部症狀的患者，應評估是否發生胰腺炎。

新診斷CP-CML患者的毒性增加

在一項比較一線普納替尼每日一次45mg與伊馬替尼每日一次400mg用於新診斷CP-CML患者的前瞻性隨機試驗中，普納替尼與嚴重不良反應風險增加2倍相關。由於安全性問題，該試驗提前終止，中位追蹤時間<6個月。

與伊馬替尼相比，普納替尼的動脈和靜脈血栓/閉塞發生率至少高出2倍，骨髓抑制、胰腺炎、肝毒性、心臟衰竭、高血壓和皮膚/皮下組織疾病的發生率也更高。

使用限制：普納替尼不適用且不推薦用於新診斷的CP-CML患者。

神經病變

接受普納替尼治療的患者發生了神經病變，包括周邊神經病變。

監測患者症狀，如觸覺減退、感覺異常、感覺遲鈍、不適、灼痛或神經痛。根據復發和嚴重程度暫停普納替尼，然後以相同或降低的劑量恢復治療。

眼毒性

接受普納替尼治療的患者發生了嚴重眼毒性，導致失明或視力模糊。

在基線和治療期間定期進行全面眼科檢查。

出血

接受普納替尼治療的患者發生了致死性和嚴重出血事件。

監測出血情況並根據臨床指南進行管理。根據復發和嚴重程度暫停普納替尼，然後以相同或降低的劑量恢復治療。

體液滯留

接受普納替尼治療的患者發生了致死性和嚴重體液滯留事件。

監測體液滯留情況並根據臨床指南進行管理。根據復發和嚴重程度暫停普納替尼，然後以相同或降低的劑量恢復治療。

心律不整

接受普納替尼治療的患者發生了心律不整。

監測心動過緩（頭暈、暈厥）或心動過速（胸痛、心悸、頭暈）的體徵或症狀，並根據臨床指南進行管理。根據復發和嚴重程度暫停普納替尼，然後以相同或降低的劑量恢復治療。

骨髓抑制

接受普納替尼治療的患者發生了嚴重骨髓抑制。

在最初3個月內每2週監測一次全血細胞計數，之後每月一次或根據臨床指徵監測。

腫瘤溶解症候群

接受普納替尼治療的患者發生了腫瘤溶解症候群。

開始普納替尼治療前，確保充分水化並治療高尿酸血症。

可逆性後部白質腦病症候群(RPLS)

接受普納替尼治療的患者發生了可逆性後部白質腦病症候群(RPLS)，也稱為可逆性後部腦病症候群。患者可能出現高血壓、癲癇發作、頭痛、精神錯亂、視力障礙及其他神經功能缺損。

進行磁共振成像(MRI)以確認診斷。暫停普納替尼直至症狀消退。RPLS消退後重新開始普納替尼治療的安全性未知。

傷口癒合受損和胃腸道穿孔

接受普納替尼治療的患者發生了傷口癒合受損。

在擇期手術前至少1週停用普納替尼，術後至少2週內不得恢復用藥，直至確認傷口癒合良好。傷口愈合并發症後恢復普納替尼治療的安全性未知。

接受普納替尼治療的患者發生了胃腸道穿孔或瘻管。發生胃腸道穿孔的患者應永久停用普納替尼。

胚胎-胎兒毒性

基於其作用機制和動物研究，普納替尼用於妊娠女性時可能對胎兒造成傷害。在動物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期口服低於最大推薦人用劑量45mg/天的普納替尼，導致發育異常。

告知妊娠女性對胎兒的潛在風險。告知有生育能力的女性在治療期間及末次給藥後3週內採取有效的避孕措施。

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